Les caractères paléontologiques du Mésozoïque sont les suivants : dans la flore, on constate la disparition d'un grand nombre de types qui avaient atteint leur maximum de développement vers la fin du Paléozoïque. On rencontre encore une Sigillaire au Triassique, mais seules les Fougères, les Equisétinées (Prêles), les Conifères et les Cycadées persistent sans décroissance très sensible, et les Cycadées atteignent même leur maximum au Jurassique. Les Monocotylédones restent encore à l'arrière-plan. Les Dicotylédones n'apparaissent qu'au Crétacé.

Plusieurs groupes d'invertébrés paléozoïques ont disparu : les Tétracoralliaires (sauf quelques rares genres triassiques), les Cystoïdés, les Blastoïdés (Les Crinoïdes), les Produotidés, les Pentaméridés, les Trilobites, les Gigantostracés. D'autres font pour la première fois leur apparition, mais ont persisté jusqu'à l'époque actuelle, comme les Hexacoralliaires, les Echinides exocyoles, les Thécidéidés et beaucoup de familles de Lamellibranches et de Gastéropodes. D'autres atteignent leur maximum au Mésozoïque, comme les Térébratulidés, les Trigonies, les Pleurotomaires, et aussi les Ammonoïdés, qui disparaissent à la fin du Crétacé. Les Bélemnitidés et les Nérinées se rencontrent exclusivement dans les terrains mésozoïques, et on en connaît des restes du commence et à la fin de cette ère, tandis que les Rudistes sont propres au Crétacé.

Parmi les Poissons, les Placodermes ont disparu, les ganoïdes et les Dipneustes sont en décroissance. Les Téléostéens font leur apparition. Les Stégocéphales disparaissent avec le Triassique, il en est de même des Théromorphes. Les Crocodiliens, les Chéloniens, les Lacertiens apparaissent pour la première fois. Mais ce sont surtout les Dinosauriens, les Ichtyosauriens, les Sauroptérygiens, les Ptérosauriens qui impriment au Mésozoïque son cachet particulier, et qui lui ont valu le nom d'ère des Reptiles. Ces quatre groupes sont d'ailleurs exclusivement localisés dans le Mésozoïque.

C'est dans les terrains jurassiques que l'on a rencontré les plus anciens restes d'Oiseaux (Archaeopteryx). D'autres Oiseaux à dents ont été trouvés dans le Crétacé du Kansas. Les premiers Mammifères aplacentaires apparaissent au Triassique, et c'est dans le Crétacé supérieur que l'on a signalé en Amérique du Sud les premiers restes de Placentaires. Les plus grands changements dans la faune, pendant le cours du Mésozoïque, coïncident avec la limite du Triassique et du Jurassique, du Jurassique et du Crétacé; ils correspondent à d'importants changements dans la répartition des terres et des mers, et justifient les limites des trois systèmes généralement admises. La grande transgression du milieu de la période Crétacée a introduit dans les mers de l'Europe un grand nombre de familles de Gastéropodes, qui apparaissent pour la première fois. 

Une extinction de masse a lieu à la fin du Crétacé, au cours de laquelle disparaissent notamment les Dinosaures. Un fine couche d'iridium (métal rare à la surface de la Terre, mais plus abondant dans les météorites) et d'autres indices (quartz choqués), à la transition entre le Crétacé et le Tertiaire (Cénozoïque) pointent vers l'implication dans cette extinction de la chute d'une grosse météorite. (Émile Haug).
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