Dédaigné par Galatée qu'il aimait, il écrasa Acis, son rival, sous un quartier de roc. Lorsque la tempête jeta Ulysse et son équipage sur les côtes de Sicile, il les enferma dans sa caverne pour les manger déjà il en avait dévoré deux quand Ulysse, ayant réussi à l'enivrer, lui creva son œil unique avec un pieu et parvint, par un ingénieux stratagème, à sortir de l'antre malgré sa rage.

Cette aventure est racontée par Homère dans l'Odyssée (I. IX) et par Ovide dans ses Métamorphoses (I. XIX). Euripide a mis Polyphème en scène dans son Cyclope.