La Macédoine était initialement une région habitée par des tribus indo-européennes. La dynastie des Argéades, fondée selon la légende par le roi Caranos, établit le royaume de Macédoine. Durant cette période (VIII^e-VI^e siècles av. JC), la Macédoine restait relativement isolée et n'avait pas encore d'influence significative sur les affaires grecques. Alexandre I^er (495-450 av. JC),  surnommé le Philhellène  pour ses sympathies envers la culture grecque, étend le territoire macédonien et participe aux Jeux Olympiques, renforçant ainsi les liens avec la Grèce. Pendant les guerres médiques,  lors de  l'invasion perse de 492, la Macédoine est envahie par les généraux de Darius, et fut contrainte de subir l'alliance des Perses. Mais elle revient à l'alliance grecque après la bâtaille de Platées, 479. Après le règne heureux d'Archélaüs I, le pays était livré à une anarchie complète, lorsque Philippe II monta sur le trône, 364 av. J-C. (La Macédoine Antique). Ce prince habile rétablit l'ordre dans le royaume, l'agrandit par ses conquêtes et atteint le but de son ambition l'an 338 par la victoire le Chéronée, qui place la Grèce sous sa dépendance. Il se fait nommer généralissime d'une expédition de tous les États grecs contre les Perses; mais il est assassiné en 336, et son fils, Alexandre le Grand, héritier et exécuteur de sa pensée, renverse la monarchie des Perses et conquiertt l'Asie jusqu'à l'Inde. 

Le vaste empire créé par les victoires d'Alexandre fut divisé après sa mort. Philippe Arrhidée, fils naturel de Philippe Il, et Alexandre Aegus, fils posthume d'Alexandre le Grand et de Roxane, furent proclamés rois de Macédoine en 323 et 322, sous la régence de Perdiccas. Olympias, mère d'Alexandre le Grand, fit mourir Arrhidée l'an 318, et Alexandre Aegus fut assassiné par ordre de Cassandre, fils d'Antipater, l'an 311. Perdiccas voulait s'emparer du trône, lorsqu'il fut remplacé dans la régence par Antipater, qui, mort en 321, eut pour successeur son fils Cassandre. Ce dernier renversa son rival Polysperchon, se rendit maître de la Macédoine, et en demeura roi l'an 301, après la bataille d'Ipsus, où il fut un des vainqueurs d'Antigone. 

La Macédoine, dont le trône fut occupé successivement par différents rois, fut dévastée par des armées de Gaulois en 279 et 278. Philippe V, prince guerrier, arrière-petit-fils de Démétrius Poliorcète, rétablit passagèrement la domination macédonienne sur la Grèce. Mais il s'allia avec Hannibal contre les Romains, qui, dans une première guerre, de 214, à 205, affaiblirent sa puissance et la ruinèrent complètement dans une seconde, de 200 à 197, par la paix qu'ils lui dictèrent après sa défaite à Cynoscéphales. Persée hérita de son père Philippe V, avec le trône dont le crime lui avait ouvert la voie, la haine des Romains; mais il succomba à Pydna dans une troisième guerre qu'il leur fit de 172 à 168.

La Macédoine fut divisée en 4 républiques sous la souveraineté de Rome. Un aventurier, nommé Andriscus, se donna pour fils naturel de Persée, et se fit reconnaître roi de Macédoine. Mais il fut vaincu l'an 148 par C. Métellus, qui se le fit livrer par un petit roi de Thrace, et l'emmena prisonnier à Rome. Deux autres aventuriers, Alexandre et Philippe, tentèrent sans succès de jouer le même rôle, et la Macédoine fut réduite en province romaine l'an 147 av. J.-C.  A la division de l'Empire romain, la Macédoine fut ensuite comprise dans un diocèse de l'empire d'Orient, auquel elle donnait son nom.

Elle forma au Moyen âge le royaume de Thessalonique, fondé en 1179 par l'empereur Manuel Comnène en faveur de son gendre, Renier de Montferrat. Ce royaume passa au pouvoir des Turcs au XV^e siècle. La Macédoine, désormais intégrée à l'empire ottoman fut partagée entre les eyalets de Roumélie et de Salonique, dans la Turquie d'Europe. En 1913, elle fut prise par la Serbie à laquelle elle resta rattachée lors de la création de la Yougoslavie. A l'époque de Tito, la Mécédoine fut reconnue comme une république fédérée au sein de l'État yougoslave. La Macédoine prit ensuite sont indépendance, pacifiquement, en 1991, sous le nom de "Macédoine".

L'objection grecque au nom du nouveau pays, insistant sur le fait qu'il impliquait des prétentions territoriales sur la province grecque de Macédoine, et le recul démocratique pendant plusieurs années ont bloqué le mouvement du pays vers l'intégration euro-atlantique. Immédiatement après la déclaration d'indépendance de la Macédoine, la Grèce a cherché à bloquer les efforts macédoniens pour devenir membre de l'ONU si le nom "Macédoine" était utilisé. Le pays a finalement été admis à l'ONU en 1993 sous le nom de "l'ex-République yougoslave de Macédoine", et en même temps, il a accepté des négociations parrainées par l'ONU sur le différend sur le nom. En 1995, la Grèce a levé un embargo commercial de 20 mois et les deux pays ont convenu de normaliser leurs relations, mais la question du nom est restée en suspens et les négociations pour une solution se sont poursuivies. Au fil du temps, les États-Unis et plus de 130 autres nations ont reconnu la Macédoine sous son nom constitutionnel, République de Macédoine. 

Les griefs de la minorité de langue albanaise concernant les inégalités politiques et économiques perçues ont dégénéré en un conflit en 2001. Cela a aboutit à l'accord-cadre d'Ohrid négocié au niveau international, qui a mis fin aux combats et établi des lignes directrices pour les amendements constitutionnels et la création de nouvelles lois qui ont renforcé les droits des minorités.  En 2014, une crise a éclaté après les élections législatives et présidentielles et s'est intensifiée l'année suivante, lorsque le parti d'opposition a commencé à publier des écoutes qui révélaient des allégations de corruption et d'abus généralisés du gouvernement. 

 En juin 2017, Zoran Zaev, de l'Union sociale-démocrate de Macédoine (SDSM)
 est devenu Premier ministre, mettant fin à 11 ans de régime conservateur du parti VMRO-DPMNE​. En janvier 2018, le gouvernement a adopté une nouvelle loi sur les langues, qui a élevé la langue albanaise au rang de langue officielle au niveau national, la langue macédonienne restant la seule langue officielle dans les relations internationales. Les relations entre les Macédoniophones et les Albanophones restent cependant compliquées. En juin 2018, l'accord de Prespa a été signé entre la Macédoine du Nord et la Grèce, résolvant un conflit de nom de longue date. Cet accord a conduit le pays à un changement de nom officiel en République de Macédoine du Nord le 12 février 2019​. Suite à la résolution du différend sur le nom, la Macédoine du Nord a reçu une invitation à rejoindre l’OTAN, devenant membre à part entière en mars 2020. Le pays est également  candidat à l'adhésion à l'UE depuis 2005, avec des négociations retardées en raison du différend sur le nom et plus tard, à cause de problèmes avec la Bulgarie​.

 Zoran Zaev a de nouveau été Premier ministre d'août 2020 jusqu'à sa démission en
 octobre 2021 suite aux défaites de son parti aux élections locales. Dimitar Kovačevski
 lui a succédé à la tête du SDSM puis comme Premier ministre​.