Mariée, le 15 février 1655, à François Motier, comte de La Fayette, frère de la mère Angélique, supérieure du couvent de la Visitation de Chaillot, elle s'y rencontra souvent avec Henriette d'Angleterre, à laquelle elle inspira une vive affection. Après quelques séjours en Auvergne, à Naddes ou à Espinasse, terres du comte de La Fayette, elle revint se fixer à Paris, vivant dans son hôtel de la rue de Vaugirard, en face du petit Luxembourg. Elle perdit sa mère en 1693, et son mari restait si bien confiné en province que l'on a longtemps cru qu'il était mort longtemps avant sa femme. C'est seulement à la fin du XIX^e siècle qu'un document trouvé dans les archives de la Trémoille a appris que ce mari discret avait vécu jusqu'au 26 juin 1683. 

Vers 1665 ou 1666, une intimité très étroite, dont le caractère ne sera sans doute jamais bien défini, s'établit entre elle et le duc de La Rochefoucauld, qu'elle avait connu vraisemblablement dès 1653. Sous son influence, dit-on, il aurait adouci quelques-unes de ses Maximes (parues en 1665) dans les éditions de 1672 et de 1678. Indépendamment de Ménage, qui mourut deux mois après elle, elle eut encore pour amis Huet, Segrais, qu'elle recueillit après sa rupture avec Mlle de Montpensier (1671), La Fontaine, Bossuet, le grand Condé, son fils, Langlade, Mmes du Lude, du Plessis-Guenégaud, etc. Liée dès sa jeunesse avec Mlle de Nemours, elle entretint avec elle une correspondance politique, lorsque cette princesse fut devenue duchesse de Savoie, puis régente (1665-81), et défendit ses intérêts auprès de Louis XIV. 

En 1662, trois ans avant les Maximes, parut, sans nom d'auteur, son premier roman, la Princesse de Montpensier (Paris, in-12), que suivirent, au double intervalle de neuf ans et de sept ans, Zayde, Histoire espagnole (Paris, 1670, 5 vol. in-8), publiée sous le nom de Segrais (qui a tour à tour avoué et démenti cette paternité), et précédée d'une lettre de Huet sur l'Origine des romans; la Princesse de Clèves (Paris, 18 mai 1678, 4 vol. in-12, mais qui existait en manuscrit dès 1672). Ce dernier roman, son chef-d'oeuvre, et le premier en date des romans psychologiques, fut critiqué par Valincour dans ses Lettres à la marquise de X..., et défendu par l'abbé Charnes, dans sa Conversation sur la criticjue de la « Princesse de Clèves ». On lui avait reproché l'aveu de Mme de Clèves;. pour réfuter cette critique, elle écrivit une nouvelle, la Comtesse de Tende, où l'héroïne est placée dans une situation telle que le parti le plus honnête qu'elle puisse prendre est encore de se confier à son mari. Le caractère de fidélité historique a été confirmé par L. Lalanne, qui en a rapproché de curieux passages de Brantôme.

En 1665, elle avait commencé, sur l'invitation de Madame et avec ses confidences, une histoire de cette prin cesse. L'interrompant peu après, elle la reprit en 1669; mais la catastrophe du 30 juin 1670 l'empêcha de la poursuivre au delà de 1665 et elle y ajouta seulement plus tard le récit de la mort de la duchesse. Le livre parut posthume sous ce titre Histoire de Madame Henriette d'Angleterre, première femme de Philippe de France, duc d'Orléans, par dame Marie de La Vergne, comtesse de La Fayette (Paris, 1720, in-12, de 223 p.). Tout porte à croire que Mme de La Fayette avait écrit des souvenirs étendus, dont les Mémoires de la cour de France pour les années 1688 et 1689 (Amsterdam, 1731, in-12, de 234 p.) ne sont qu'une faible partie. On a encore de Mme de La Fayette un Portrait de Mme de Sévigné, des Lettres à Mme de Sévigné (publiées avec les Lettres de celles-ci, et dans les Lettres de Mme de Villars; Paris, 1805, in-12); à Huet (publiées par  Henry, dans Un Erudit, homme d'Eglise et homme de cour; Paris, 1879, in-8); à Segrais et à Ménage. Sa correspondance avec Lescheraine, secrétaire de la duchesse de Savoie, a été donnée par A. D. Perrero (Lettere inedite di Madame di Lafayette Turin, 1880). 

Sa santé, toujours délicate, était devenue tout à fait mauvaise dans les derniers temps de sa vie, que la mort de La Rochefoucauld (17 mars 1680) avait à jamais assombrie. Elle ne quittait guère Paris que pour Saint-Maur, chez Gourville, et Fleury. (E. Asse).