On lui doit, pendant cette première période de sa vie, d’avoir développé en 1925 une formulation matricielle de la mécanique quantique, et le fameux principe d’incertitude qui porte son nom en 1927. Travaux qui lui vaudront en 1932 le prix Nobel de physique.

Il dirigera ensuite l’institut Kaiser Wilhelm à Berlin de 1941 à 1945. Epoque à laquelle, il dirige pour le compte du régime nazi l’équipe de physiciens impliquée dans le développement de l’arme atomique. « Repêché » par sa notoriété après la guerre, il dirigera encore l’Institut Max Planck à Göttingen puis, à partir de 1958, à Munich.