Le cours du Paraguay est à peu près exactement dirigé du Nord au Sud; c'est une rivière de plaine, puisque sa source n'est qu'à 309 m d'altitude et dès la plaine de Xarayes (Mato Grosso do Sul), à 1000 km de la mer, ses eaux n'ont plus que 400 m à descendre pour y arriver. Aussi son cours est-il lent, son lit encombré d'îles, assez large (200 à 500 m) et très profond, 40 à 50 m, à 42 km en aval du confluent.

Le Paraguay naît sur le plateau de Diamantino, où les sete lagoas (sept petits lacs), dorment entre les palmiers; ses sources sont enchevêtrées avec celles du Tapajoz (Arinos). Il descend vers le Sud-Ouest par quelques rapides jusqu'à Villa Maria, grossi du Seputuba (dr., 200 km dont 150 navigables), utilisé pour l'exploitation des bois et de la salsepareille. Un peu plus bas, le Paraguay reçoit le Jauru (dr.), dont les sources se confondent presque avec celles du Guapore (Madeira) et du Juruena, affluent du Tapajoz.

Le Paraguay entre ensuite dans la vaste plaine connue sous le nom de Pantanal ou de Marais de Xarayes, qui se subdivise en Marais (Pantanal) de São Lourenço, où viennent aboutir les eaux de son grand tributaire de gauche, la São Lourenço (600 km, grossi de la rivière de Cuyabà) et, au Sud du Taquari, en Marais (Pantanal) du Rio Negro. 

Le Pantanal n'est pas un marais permanent, mais une plaine submersible, tout à fait plate, asséchée dans la saison sèche, couverte d'eau de février en août, à l'époque de l'inondation; en grande crue, la nappe y atteint 4,50 m; les années humides elle persiste durant la saison sèche; mais, d'ordinaire, elle découvre de septembre à janvier et offre alors l'aspect d'un magnifique tapis de gazon, de graminées et de plantes aquatiques, sillonné en tous sens de canaux et d'étangs, bordé de superbes forêts. Claude Lévi-Strauss brosse un tableau saisissant du Pantanal dans ses Tristes Tropiques.

Les cours d'eau, et en particulier le Paraguay, ont des rives très basses et n'existent discernables qu'à la saison sèche. Le Pantanal a de 400 à 250 km de large sur plus de 600 km de long. Sur tout ce parcours, la rive droite est bordée par le talus de la Serra Dourada, qui ne lui envoie d'autre affluent que l'Otuquis; il passe à Corumba, au fort de Coïmbra; sur l'autre rive, se déversent dans le marais, qu'ils traversent par un dédale de canaux, le Taquari (500 km), le Mondego, grossi de l'Aquidauana et du Capivari, plus bas le Nabiloque, le Branco, ancience limite septentrionale de la république du Paraguay, vis-à-vis du Brésil; en face du confluent, se dressait la forteresse d'Olympe.
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Le Paraguay reçoit ensuite le Teneyri, au Sud duquel la rivière franchit une sorte de défilé, entre le Pão de Assucar (507 m) à l'Est et le Fecho de Morros à l'Ouest; à 75 km de là, elle reçoit de I'Est l'Apa, limite actuelle du Paraguay et du Brésil. Son cours appartient alors à la république qui a pris son nom durant ses derniers 800 km. Il y arrose la colline d'Ytapucumi, la Villa de Salvador, Conception, Hayes (autrefois Villa occidental), Rosario, Asuncion, en face du confluent du Pilcomayo. 

La rive occidentale est la région de savanes du Gran Chaco, parsemée de palmiers; la rive orientale est découpée en vallées transversales par les sierras; de ce côté, le bassin a 200 km de large jusqu'à la ligne de partage des eaux du Parana, de l'autre plus de 700 jusqu'aux Andes. Les grands affluents sont donc, pour la longueur, ceux de droite, le Pilcomayo et le Bermejo, longs d'environ 2000 km chacun, mais perdant une partie de leur eau dans la traversée du Chaco; les affluents de gauche sont : le Barriego, l'Aquidaban, l'Ypane qui passe à Tacuaty et BeIon, le Jejuy. Au Sud d'Asuncion, le Paraguay passe le long des marais d'Ypoa, à Villa Oliva, reçoit le Tepicuary, puis de l'Ouest le Bermejo; en face de Villa del Pilar, et se joint au Parana qui arrive de l'Est par une triple embouchure; le bras central est la Boca de Humaïta.

Le Paraguay est navigable jusqu'à Corumba, à 1500 km d'Itapuru; les petits bateaux remontent jusqu'à Villa Maria, à 1900 km, et Cuyahà sur son affluent.