Son ancien nom était rue Saint-Pierre, en raison de la chapelle Saint-Pierre qui y était située. Ce nom fut changé en celui de Saint-Père, puis des Saints-Pères. On voit dans les titres de Saint-Germain-des-Prés, qu'elle portait ainsi que la rue Saint-Dominique et par la même raison, le nom de chemin, puis de rue des Vaches. Dans plusieurs autres titres de la même abbaye, elle est indiquée, avant le milieu du XVI^e siècle, sous les noms de rue de la Maladrerie, de l'Hôpital-de-la-Charité, de l'Hôtel-Dieu appelé la Charité. Ce nom ne venait pas de l'hôpital de la Charité (dans la rue Jacob); il n'était pas construit à cette époque. Elle le devait à un Hôtel-Dieu qu'on avait commencé de bâtir au bord de la Seine, presque vis-à-vis de la rue dont nous nous occupons. Cet établissement est indiqué sur le plan de Saint-Victor, publié par d'Heuland. 
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Façade du n°30 de la rue des Saints-Pères. La boutique remonte à 1819 (architectes
Percier et Fontaine). Dans la cour se trouvait, en 1604 et 1685, un cimetière protestant, où ont
été inhumés les Ducerceau, les Gobelin, S. de Brosse Conrart.

Le procès-verbal de 1636 désigne cette rue sous la dénomination de rue des Jacobins-Réformés allant de la Charité au Pré-aux-Clercs. On la voit sous le nom de Saint-Père dès 1643, sur le plan de Boisseau. En 1652, le plan de Gomboust lui donne déjà celui des Saints-Pères. 

La moindre largeur de cette voie publique avait été fixée à 8 m par une décision ministérielle du 18 pluviôse an IX, signée Chaptal. Une ordonnance royale en date du 29 janvier 1831 a déterminé ainsi qu'il suit, la largeur de la rue des Saints-Pères. Depuis le quai jusqu'aux rues Jacob et de l'Université, à 10 m; depuis ces rues jusqu'à la rue Saint-Guillaume, à 13,50 m; depuis la rue Saint-Guillaume jusqu'à la grande rue Taranne, à 12,50 m; et enfin depuis cette dernière jusqu'à celle de Grenelle, à 10 m.
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Sur l'emplacement de l'ancien hôpital de la Charité (angle de la rue Jacob et de la rue des Saints-Pères) se trouve aujourd'hui la faculté de médecine dépendant de l'université René Descartes (Paris V), dont la porte en bronze est due à Paul Landowski. De l'autre côté de la rue (n°30), on peut aussi voir une enseigne datant du Directoire.  Au nº 13 a demeuré Dupont de l'Eure, et au nº 46, Augereau. (T.L.).