Ses princiaux affluents lui viennent du territoire brésilien; parmi les plus importants, il faut citer : sur la rive gauche, I'Uruguay-Mini, plus connu dans le pays sous le nom de rio de las Pelotas, l'Uruguay-Pita, sur le cours duquel on trouve des profondeurs de 8,30 m, l'Himi ou rivière de las Arenas (des sables), qui reçoit un grand nombre d'affluents et servit autrefois de frontières au territoire oriental, quand les Portugais enlevèrent aux Espagnols le territoire des missions. Cette rivière est le plus grand affluent de l'Uruguay, avec le rio Negro; viennent ensuite le Cuareim, l'Arapey, le Daymàn, le Queguay, le Negro et le San Salvador. Sur la rive droite, l'Uruguay reçoit le Pépiré-Guazu, l'Aguapey, le Miriñay qui prend sa source dans le lac de Herà, le Mocoreta qui sépare une partie de la province de Corrientes de celle de Entre Rios, et enfin le Gualeguaychu qui se jette dans l'Uruguay en face de Fray Bentos. 

La force des courants varie, selon les vents et les saisons, de 1 mille 1/2 à 5 et 6 milles. Les vents les plus fréquents sont ceux du Nord et ceux du Sud. Pendant les mois de juillet, août et septembre, les pluies abondantes qui tombent dans l'Etat de Santa Catalina provoquent de fortes crues qui font déborder le rio et presque disparaître les chutes connues sous les noms de Salto Chico et Salto Grande.

Le cours supérieur de cette grande artère serpente au milieu de régions montagneuses et boisées; le volume de ses sources est insignifiant. Il incline vers l'Ouest et commence à devenir très fort au confluent du Mini; il traverse alors des régions plates. A partir de la barre du Pità, il se dirige vers le Sud-Ouest-Sud et retrouve les régions boisées; son lit s'élargit et, après avoir reçu les eaux de l'Ibicuy, il baigne les plus riches terres du Sud-Amérique et des ports  tels que le Salto, Paysandu, Fray Bentos, Caséros et Concordia. Son eau est d'une pureté rare; elle contient très peu de matières minérales en dissolution et pour ainsi dire pas de chlorures; par contre, elle renferme une forte proportion d'acide salicylique. 

Le mot Uruguay est d'origine guarani; il paraît venir de Uru, oiseau semblable à une poule, et de ai qui signifie petit . (Ch. Laroussie).