Toutefois, l'exécution de quelques bons portraits, attira sur lui l'attention du célèbre mécène, Augustin Chigi, qui, l'ayant appelé à Rome, le chargea de décorer en partie sa villa, la Farnésine. Sebastiano y peignit, en 1511, huit scènes des Métamorphoses d'Ovide et un Polyphème, mais, ces compositions n'ayant pas entièrement satisfait Chigi, celui-ci se détacha du jeune peintre jusqu'à lui témoigner quelque hostilité au moment de ses dissensions avec Raphaël. 

Sebastiano del Piombo s'étant lié d'amitié avec Michel-Ange obtint de lui des conseils et, mieux encore, dit-on, des croquis dont il s'empressa de faire usage; il s'efforça, en outre, de joindre à sa première qualité de coloriste quelque chose de la puissante manière du maître; il n'arriva qu'à l'outrance dans le réalisme, ainsi que l'on peut s'en convaincre par la Résurrection de Lazare (1519), actuellement à la National Gallery, à Londres. 

Par contre, le charme du paysage et surtout l'admirable coloration de ce tableau ont suffi à le classer parmi les morceaux de premier ordre. Les autres principaux ouvrages religieux de Sebastiano sont : la Flagellation du Christ, dans l'église de San Pietro in Montorio, à Rome; le Martyre de sainte Agathe (1520), au palais Pitti; la Visitation (1521), au Louvre, le Christ aux Limbes, le Christ montant au Golgotha et le Christ portant sa croix, au musée de Madrid; une Pietà au musée de l'Ermitage (Saint-Pétersbourg) et une au musée de Berlin. En dehors des travaux de la Farnésine, on n'attribue au Frate del Piombo qu'une seule composition profane, la Mort d'Adonis, au musée des Offices. 

Comme portraitiste, Sebastiano del Piombo s'est révélé artiste supérieur. La chaleur des tons, l'expression des physionomies, la liberté du geste, l'agrément des accessoires, concourent à former en ce genre d'incontestables chefs-d'oeuvre. Parmi ses plus beaux portraits, citons : celui d'Andrea Doria (galerie Doria, à Rome), du Pape Adrien VI (musée de Naples), des Cardinaux Pucci (musée de Vienne), de Reginald Pole (Ermitage), et de l'Arétin (musée d'Arezzo). Certains critiques le considèrent comme l'auteur de la fameuse effigie de la Fornarine (musée de Berlin), et de la Femme à l'éventail (musée de Francfort). 

Sebastiano del Piombo inventa un procédé de peinture à l'huile sur pierre; en lui doit aussi, affirme-t-on, l'art de peindre sur les métaux A la fin de sa vie, il se consacra surtout à la poésie. (D. P. De Corlay).