L'expédition française lui rouvrit les portes de Rome. Il y rentra, avec invitation de poursuivre les réformes qu'il avait entreprises en 1847. Mais les événements` de la première partie de son pontificat avaient inspiré à Pie IX une défiante réserve; il apporta, dans les nouvelles mesures que prit son gouvernement en matière politique, un esprit qui le fit accuser de marcher dans une voie contraire à celle où il était entré au début de son règne. Du reste, à partir de cette époque, le cardinal Antonelli, nommé secrétaire d'État, fut chargé presque exclusivement de tout ce qui se rattachait aux détails de la politique et de la diplomatie; Pie lX se réserva les questions religieuses dont il s'occupa avec une grande activité. C'est dans cette seconde phase de son pontificat qu'il faut placer la multiplication des sièges épiscopaux, le développement considérable des missions, le rétablissement de la hiérarchie régulière dans la Grande-Bretagne. En dehors de ces oeuvres particulières, trois grands actes dominent, sous le rapport religieux, tout le pontificat de Pie IX : la définition de l'Immaculée Conception en décembre 1854; la publication de l'Encyclique quanta cura, en décembre 1864, avec l'annexe connue sous le nom de Syllabus; l'ouverture en 1869 au Vatican du premier concile oecuménique qui se soit tenu depuis celui de Trente (1546-1563), et où furent proclamées, le 18 juillet 1870, la pleine puissance du Pape dans l'Église et l'infaillibilité de ses jugements solennels. 

Tandis que s'accomplissaient ces actes, dans l'ordre religieux, des faits non moins graves avaient lieu dans l'ordre politique : les événements qui faisaient du roi de Piémont un roi d'Italie avaient leur contre-coup sur le pouvoir temporel de la papauté. L'annexion des duchés de Toscane, Parme et Modène entraîna celle des États du Pape. Le général Lamoricière se mit à la tête des troupes pontificales, qui furent dispersées par le général Cialdini (1860). Il restait encore à Pie IX Rome, Civita Vecchia et quelques petites places occupées par des garnisons françaises. Une attaque de Garibaldi, en 1866, fut repoussée, à Mentana, par les troupes pontificales, soutenues des troupes françaises. Mais, à la suite des désastres de 1870, les Français quittèrent Rome, et l'armée du roi d'Italie entra dans la ville, après un court combat, le 20 septembre, jour où prit fin le pouvoir temporel des papes, constitué par Pépin le Bref et Charlemagne. Rome devint la capitale du royaume d'Italie. Une loi fixa les garanties conférées au Saint Siège pour son indépendance et le libre exercice de son pouvoir spirituel, et assigna au Pape une dotation annuelle et inaliénable de trois millions deux cent mille francs. Pie IX refusa la dotation et rejeta les garanties qu'il déclara illusoires. Il ne cessa de protester contre la violence et la spoliation, et depuis ce jour il ne quitta plus le Vatican où il se déclara prisonnier. Sa mort arriva le 10 février 1878.