Sur ces entrefaites, les jésuites, tout-puissants au Canada, voyant d'un oeil jaloux les premières tentatives hardies d'un concurrent de gloire et de profits commerciaux, nièrent les découvertes de La Salle, et voulurent au moins les dépasser ; ils envoyèrent au Mississipi leur élève Joliet et le P. Marquette. Ceux-ci partirent en 1673, un an après le retour de La Salle, et parvinrent jusqu'à l'Arkansas, par 34° 30'. Avec l'appui et sur le conseil du gouverneur général, le comte de Frontenac, Cavelier partit pour la France, en 1674, et vint solliciter Colbert. Le grand ministre l'accueillit favorablement, lui fit octroyer par Louis XIV des lettres de noblesse, et lui accorda en pur don le fort de Frontenac. La situation de ce fort, au Nord-Est. du lac de même nom ou Ontario et sur la rive gauche du Saint-Laurent, faisant suite à ceux de Sorel et de Chambly sur la rive droite, était importante au double point de vue de la défense et du commerce. C'est sur son emplacement que s'élève aujourd'hui la ville de Kingston. 

De La Salle en fit la base de ses opérations sur les grands lacs et sur les vallées de l'Ohio et du Mississipi. Il établit aux alentours des familles canadiennes et iroquoises et il y dota une mission de récollets. Ces religieux, qui formaient une congrégation rivale ici des jésuites, soutinrent plus tard Cavelier dans ses traverses. Mais il avait de plus grandes ambitions et rêvait la conquête pacifique de tout le bassin du Mississippi. C'est pourquoi nous le voyons, en 1677, repartir pour la France, dans le but d'obtenir l'autorisation nécessaire. Il réussit de nouveau auprès de Colbert, malgré les calomnies qui l'avaient précédé.

Il s'embarqua à la Rochelle le 14 juillet 1678 et arriva à Québec deux mois après. Parmi les trente hommes qu'il avait emmenés avec lui, se trouvait Henri de Tonty, fils du financier napolitain, inventeur des tontines, et qui fut son lieutenant fidèle : homme de grand caractère dont le nom ne saurait être séparé de celui de l'illustre explorateur. La Salle commença par établir le fort de Conti au Nord du lac Erié ou du Chat et à l'Est du Niagara. Son intention était de relier Québec au golfe du Mexique par une chaîne de forts, servant à la fois de centres de colonisation et de commerce ainsi que de résistance contre les Espagnols et les Anglais. Puis, il construisit un navire de quarante-cinq tonneaux, qu'il nomma le Griffon, avec lequel il inaugura, le 7 août 1679, la navigation sur les grands lacs, véritables mers d'eau douce; il traversa successivement l'Erié, le canal de Détroit, les lacs Huron et Michigan. 

Parvenu aux îles des Poutouatamis, il renvoya au fort Conti son navire chargé de pelleteries et reprit sa route, dans de simples canots, sur le Michigan. Au fond de ce lac, à l'embouchure de la rivière des Miamis, maintenant Saint-Joseph, il fit construire un fort. Puis il descendit la rivière des Illinois jusqu'au Sud du lac Peoria, où il construisit un nouveau fort; il lui donna le nom de Crèvecoeur, qui rappelle les déboires que lui suscitèrent ses ennemis les jésuites jusque chez les Illinois. Pour achever son fort ainsi qu'une grande barque, il fallait des matériaux qu'on attendait en vain de Frontenac : La Salle doit les y aller chercher, il n'hésite pas à entreprendre ce long voyage de 550 lieues dans les circonstances les plus défavorables. Auparavant, il a détaché, le 28 février 1680, quelques-uns de ses compagnons, dont le P. Hennepin, récollet, pour aller reconnaître le haut Mississippi. Ceux-ci remontèrent le fleuve jusqu'au pays des Sioux, mais ils furent arrêtés un peu au-dessus du 45° degré par une cataracte, qu'ils nommèrent Saut de Saint-Antoine : la source du Mississippi ne fut découverte qu'en 1832, deux degrés plus haut. 

Le fort avait été laissé sous le commandement de Tonty, qui reçut peu après l'ordre d'en construire un autre, Saint-Louis, sur un rocher situé non loin de là sur l'Illinois. Après un voyage terrible, par un hiver rigoureux, La Salle arrive en avril à Niagara. Il apprend successivement la perte de sa barque le Griffon et d'un navire qui lui apportait de France une somme importante de marchandises et des ouvriers. Malgré ces infortunes et les difficultés qu'il rencontre dans une partie de son personnel, telles que les désertions, la démolition de ses forts, le pillage de ses magasins, malgré le mauvais vouloir du nouveau gouverneur, de la Barre, il poursuit son entreprise, avec l'aide de son lieutenant et des récollets qui l'accompagnent. Son attitude énergique en impose aux féroces Iroquois, et, par son habileté, il les empêche de détruire les Illinois comme tant d'autres tribus; son but est de faire passer toutes ces nations sous la protection de la France.

C'est en l'année 1682 que de La Salle compléta sa découverte. L'expédition, préparée depuis quelques mois, se trouva rassemblée au commencement de janvier, au Sud-Ouest du lac Michigan, sur la petite rivière de Chicago. Elle était composée de 54 personnes, à savoir 18 hommes indiens, 10 de leurs femmes avec 3 enfants et 23 Français, au nombre desquels Tonty, le P. Zénobe Membré, récollet, et le sieur d'Autray. Le départ eut lieu le 27; le voyage se fit d'abord en traîneaux, sur la Chicago, puis sur la rivière des Illinois jusqu'à Crèvecœur. Les barques purent être mises à flot en ce lieu. On atteignit bientôt le Mississippi, dont le courant, un peu plus loin, devient fort rapide, en même temps que ses eaux sont rendues bourbeuses, par l'action et par le mélange des eaux du Missouri, qui, coulant du Nord-Ouest vont s'y déverser. La Salle remonte les affluents, étudie la topographie du pays, ses tribus, sa population et ses productions. Après avoir dépassé l'Ohio, il construit sur la rive gauche du Mississippi le fort Prudhomme. C'était vers le 36° degré, à l'endroit où Hernando de Soto, près d'un siècle et demi auparavant, en 1540, avait failli être exterminé. Mais les Espagnols, par leurs cruautés, exaspéraient les populations, tandis que Cavelier les traitait avec douceur. Il put même constater, chez ces Indiens du Sud un caractère plus gai et plus sociable que chez ceux du Nord, notamment chez les Akanças, dans le pays desquels il arriva le 3 mars.

Il arbora la croix et les armes de Louis XIV et prit pacifiquement possession, au nom de la France, du pays, auquel il imposa le nom de Louisiane. Il obtint de la même façon la soumission des autres nations qu'il rencontra ensuite, les Taensa, les Koroa, les Natchez. Le 6 avril, il atteignit la pointe du delta du Mississipi. Le 7 et le 8, il reconnaissait, avec Tonty et d'Autray, les trois chenaux qui forment son embouchure. Ce fut le 9 avril 1682 que La Salle déclara solennellement la prise de possession de tous les pays qu'arrosent le fleuve Colbert (Mississippi) et ses affluents. Ainsi se trouvait achevée cette grande découverte géographique du XVII^e siècle. Elle fut pourtant, alors, déclarée inutile par Louis XIV, circonvenu d'abord par le gouverneur de La Barre et par les ennemis de Cavelier. Mais celui-ci étant retourné en France, à la fin de 1683, obtint justice auprès de Seignelay et reçut de Louis XIV le titre de vice-roi du sud de l'Amérique septentrionale avec la mission de fonder un établissement en Louisiane. Son dessein est de repousser à l'Ouest les Espagnols, avec le concours même des Indiens, et de s'emparer des mines du Texas, et d'autre part, de cantonner à l'Est  les Anglais envahissants.

Il partit de la Rochelle le 24 juillet 1684, avec une flottille de quatre bâtiments. Au nombre des personnes qu'il emmenait avec lui se trouvaient son frère, l'abbé Jean Cavelier, le P. Zénobe Membré et un nouveau compagnon, Joutel, homme dévoué et courageux, à qui on doit une relation fort sincère de l'expédition; Tonty avait été laissé en Louisiane, comme gouverneur du fort Saint-Louis. Malheureusement, la masse du personnel était mal composée, et, ce qui était surtout déplorable, la flottille était commandée par un officier de cour, nommé de Beaujeu, qui, par jalousie, trahit de La Salle en toute occasion. De Beaujeu fit traîner en longueur systématiquement la traversée, dépassa, par une erreur calculée, l'embouchure du Mississippi, malgré les observations de La Salle, qu'il débarqua, à la fin de janvier 1685, dans la baie de Saint-Bernard (aujourd'hui Matagorda), au Texas; finalement, il l'abandonna et repartit pour la France au mois de mars. 

Ce fut pour La Salle le commencement d'une longue et pénible odyssée. Il fit construire près de la rivière aux Cannes (rivière Colorado) un fort, qu'il dénomma Saint-Louis comme celui de l'Illinois, et dont il confia le commandement à Joutel, tandis qu'il entreprit diverses excursions, dans le but de reconnaître le pays et de découvrir les mines Sainte-Barbe. Il ne reparut au fort, après une absence de six mois, qu'en mars 1686. Un cruel malheur l'y attendait. Des quatre navires qui composaient la petite flotte au départ, l'un avait été enlevé à Saint-Domingue (Haïti) par les Espagnols, un autre s'était perdu dans le golfe du Mexique par la faute de son capitaine, le dernier qui restait à La Salle après le départ de Beaujeu venait de faire naufrage dans la baie de Saint-Louis, lui enlevant l'espérance de gagner par la mer le Mississipi et d'envoyer chercher des secours aux Antilles. De La Salle, avec une indomptable énergie, décida de tenter par terre le voyage au pays des Illinois et repartit aussitôt, en avril 1686. Une grave maladie dont il tut atteint et les désertions de ses hommes l'arrêtèrent à quelques journées du Mississippi et l'obligèrent à revenir à Saint-Louis du Texas, où il arriva en octobre.

Il fallait recommencer, et il n'hésita pas. Ce fut la suprême tentative. Des 200 personnes qu'il avait débarquées à la baie Saint-Louis, il n'en restait plus que 36. Il en prit 16 avec lui, laissant les autres à la garde du fort. Cette fois, Joutel l'accompagnait. Tonty, à son insu, était venu du fort Saint-Louis de l'Illinois, à mille lieues de là, pour le rejoindre, mais s'en était retourné sans l'avoir rencontré. De La Salle ne vécut pas assez pour connaître ce trait de dévouement. Le départ eut lieu le 12 janvier 1687. Les conditions du voyage semblaient favorables, les populations se montraient douces et hospitalières. Cependant des haines grondaient sourdement dans la petite troupe de La Salle, lorsqu'une querelle imprudente de son neveu fit éclater la révolte et excita quatre de ces hommes jusqu'au crime. Ce fut le 19 mars 1687 que Cavelier de La Salle fut assassiné, à l'âge de quarante-trois ans, au Texas, chez les Cénis. Les meurtriers, qui s'étaient vengés de sa hauteur, et qui avaient été préparés à cette action par les agissements des mystérieux ennemis du chef de l'expédition, insultèrent à son cadavre, qu'ils abandonnèrent aux fauves, et qui n'eut pas de tombeau. Bientôt ils s'entre-tuèrent eux-mêmes. Une faible partie des survivants gagna le Mississippi et de là, en sept., le fort Saint-Louis de l'Illinois; cinq seulement revirent la France, l'année suivante. (C. Delavaud).

En bibliothèque- Pierre Margry, Mém. et Docum. pour servir à l'hist. des origin. franç. des pays d'outre-mer. Découv. et établissem. des Franç. dans l'Ouest et le Sud de l'Amér. sept. Les trois premiers volumes ont pour objet les découvertes et les établissements de Cavelier de la Salle, et renferment les relations de ses voyages, écrites par lui et par ses compagnons. - Francis Parkman, France and England in north America; A series of historical narratives. Part third : the discovery of the Great West; Boston, 1869. Dans la 11e  édit. (1879), le sous-titre a été modifié; La Salle and the discovery of the Great West. - Gab. Gravier, Découv. et établis. de Cavelier de la Salle de Rouen dans l'Amér. du Nord; Paris. 1870, gr. in-8. - Du même, Cavelier de la Salle de Rouen; Paris ,1871, renferme p. 107-122 : Bibliographie de Cavelier de la Salle, 89 art. - Du même, Nouvelle Etude sur Cavelier de la Salle; Rouen, 1885, pet. in-4. - Du même, Robert Cavelier de la Salle of Rouen, dans The Magazine of American History; New-York, mai 1882 (avec un portrait de Cavelier).